Meramalkan Afiniti Pengikatan Molekul dengan Boltz-2

Pengenalan

Penemuan dadah boleh mengambil masa 10-15 tahun dan menelan kos berbilion dolar, dengan kadar kegagalan yang tinggi pada setiap peringkat. Kecerdasan buatan berusaha untuk mengurangkan tempoh masa dan kos ini dengan meramalkan struktur dan interaksi molekul dengan cepat.

Dalam tempoh enam tahun yang lalu atau lebih, pelbagai model telah muncul dalam ramalan struktur biomolekul. Boltz-2 mewakili kemajuan penting dalam bidang ini dan menonjol atas beberapa sebab. Dibangunkan oleh penyelidik MIT sebagai model AI sumber terbuka, ia menunjukkan keberkesanan yang ketara dalam meramalkan dan datang beserta berat, inferens, dan kod latihan yang dilepaskan di bawah lesen terbuka yang permisif. Berdasarkan asas AlphaFold-3 dan Boltz-1, Boltz-2 melangkaui ramalan struktur protein semata-mata untuk menangani pelbagai sistem molekul yang lebih luas yang penting untuk reka bentuk ubat.

Tidak seperti alat sebelumnya yang menumpukan terutamanya pada protein, Boltz-2 boleh meramalkan struktur 3D bagi:

  • Protein dan kompleks protein
  • Interaksi protein-ligan (untuk memahami bagaimana ubat mengikat sasaran mereka iaitu Afiniti Pengikatan)
  • Asid nukleik (DNA/RNA)
  • Molekul kecil dan tindakannya dengan makromolekul biologi

Kesimpulan Utama

  • Boltz-2 MIT adalah sepenuhnya sumber terbuka dengan berat, inferens, dan kod latihan di bawah lesen yang membenarkan.
  • Boltz-2 cemerlang dalam meramalkan sejauh mana ubat mengikat pada sasaran mereka, yang penting untuk keberkesanan terapeutik.
  • Model ini melangkaui pendahulunya AlphaFold-3 dan Boltz-1 untuk meramalkan struktur protein, interaksi protein-ligan, asid nukleik (DNA/RNA), dan interaksi molekul kecil.
  • Boltz-2 menghampiri ketepatan piawaian emas Gangguan Tenaga Bebas (FEP) sambil menjadi jauh lebih cekap dari segi pengiraan.
  • Metodologi latihan melibatkan penggunaan penapisan daripada ramalan AlphaFold-2 dan Boltz-1 yang berkeyakinan tinggi, dipertingkatkan dengan Boltz-steering, yang merupakan teknik semasa inferens yang menggabungkan potensi berasaskan fizik untuk ketepatan yang lebih baik.

Afiniti Pengikatan

Sebarang kemajuan dalam meramalkan kekuatan ikatan adalah sangat penting. Kekuatan ikatan merujuk kepada kekuatan dengan mana molekul kecil mengikat kepada protein. Ini adalah faktor utama dalam menentukan keupayaan ubat untuk berinteraksi dengan sasaran dan memberikan kesan terapeutik. Pada masa ini, simulasi atomistik seperti gangguan tenaga bebas (FEP) menawarkan ketepatan tertinggi untuk mengukur kekuatan ikatan. Walau bagaimanapun, keperluan pengkomputeran dan kosnya menjadikannya tidak praktikal untuk digunakan secara skala besar. Walaupun terdapat alternatif yang lebih pantas seperti docking, ia kekurangan ketepatan yang diperlukan untuk ramalan yang boleh dipercayai. Setakat ini, tiada model AI yang telah mencapai ketepatan kaedah FEP atau uji makmal dalam meramalkan kekuatan ikatan.

Data

Boltz-2, sebuah model yang dilatih menggunakan data biomolekul yang pelbagai, memperbaiki Boltz-1 dengan menggabungkan gabungan daripada teknik eksperimen dan komputasi. Set latihan merangkumi struktur daripada Protein Data Bank dan trajektori dinamik molekul, bertujuan untuk mendedahkan model kepada turun naik tempatan dan gabungan global. Selain itu, teknik distilasi digunakan untuk menambah data latihan dan isyarat pengawasan, menggunakan ramalan berkeyakinan tinggi daripada AlphaFold2 dan Boltz-1.

Senibina

Senibina Boltz-2 memperbaiki Boltz-1 dan Boltz-1x dengan meningkatkan kawalan dan modul afiniti. Ia memperkenalkan kaedah, templat, dan pengkondisian kontak/saku untuk ramalan yang lebih tepat. Modul afiniti meramalkan kemungkinan pengikatan dan nilai afiniti menggunakan model PairFormer, dengan memanfaatkan interaksi protein-ligan dan intra-ligan.

Bagaimana Boltz-2 dilatih?

Latihan Boltz-2 dibahagikan kepada tiga fasa: struktur, keyakinan, dan latihan keserasian. Latihan keserasian menggabungkan pra-pengiraan, strategi pensampelan tersuai, dan fungsi kerugian yang kukuh untuk meningkatkan penggeneralan dan kemampuan skala. Boltz-2 juga digunakan untuk melatih penjana molekul, SynFlowNet, bagi menghasilkan molekul kecil dengan skor pengikatan yang tinggi. Alphafold-2 disuling untuk memperluas set latihan dengan menggunakan ramalan berkepastian tinggi pada monomer rantai tunggal.

Prestasi

Boltz-2, mengatasi pendahulunya, Boltz-1 dalam ramalan struktur kristal, terutamanya bagi rantai RNA dan kompleks DNA-protein. Ia juga menunjukkan prestasi yang kompetitif berbanding model lain seperti Chai-1, ProteinX, dan AlphaFold3, terutamanya dalam ramalan struktur antibodi-antigen dan cabaran Polaris-ASAP. Selain itu, Boltz-2 menunjukkan kemampuan yang lebih baik untuk menangkap dinamik protein tempatan dan menghampiri ketepatan simulasi tenaga bebas pada penanda aras awam untuk ramalan afiniti.

Boltz-2 mengatasi kaedah sedia ada dalam cabaran afiniti CASP16 dan ujian dalaman dari Recursion. Ia menunjukkan prestasi yang kukuh dalam saringan maya, mencapai ketepatan purata yang tinggi dan faktor pemerkayaan pada set data MF-PCBA. Skalabiliti dan ketepatan Boltz-2 menjadikannya alat yang menjanjikan untuk saringan maya berskala besar dalam penemuan ubat.

Boltz-Steering

Boltz-steering (sebagai sebahagian daripada keluaran Boltz-1x) adalah kaedah pada masa inferens yang menggabungkan potensi berasaskan fizik (juga dikenali sebagai potensi antara atom (IP) atau medan daya empirik), yang meningkatkan kebolehpercayaan fizikal tanpa menjejaskan ketepatan. Pendekatan ini juga telah digabungkan dalam Boltz-2 untuk menghasilkan Boltz-2x.

Pelaksanaan

Langkah 0: Hidupkan Droplet

Boltz-2 direka untuk dijalankan pada GPU secara lalai, walaupun anda boleh beralih ke CPU menggunakan pilihan --accelerator. Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa menjalankan inferens tanpa GPU adalah jauh lebih perlahan.

Mulakan dengan menyediakan Droplet GPU Linux-Console.net.

Langkah 1: Klon repositori

Salin dan tampal arahan ini ke terminal anda satu persatu. Arahan ini memuat turun Boltz-2 dan memasang kebergantungan yang diperlukan.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Langkah 2: Sediakan Fail Input Anda

Boltz-2 perlu mengetahui apa yang anda ingin ia ramalkan. Anda memberitahunya ini menggunakan fail YAML (fail teks ringkas). Buat fail bernama my_protein.yaml. Di dalamnya, anda akan menyenaraikan urutan molekul yang sedang anda kaji. Jika anda tidak pasti bagaimana untuk memformatnya, lihat folder examples/ di dalam direktori boltz.

Secara lalai, input_path harus menunjukkan kepada fail YAML, atau direktori fail YAML untuk pemprosesan berkelompok, yang menerangkan biomolekul yang anda ingin modelkan dan sifat yang anda ingin ramalkan (contohnya, kepekaan).
Untuk pilihan baris arahan lain, rujuk dokumentasi.

boltz predict input_path --use_msa_server

Selepas menjalankan model, keluaran yang dihasilkan disusun ke dalam direktori keluaran mengikut struktur berikut:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Soalan Lazim

Apa itu Boltz-2?

Boltz-2 adalah model AI sumber terbuka yang dibangunkan oleh para penyelidik MIT yang cemerlang dalam meramalkan struktur 3D pelbagai sistem biomolekul dan, yang penting, meramalkan afiniti pengikatan—kekuatan dengan mana molekul kecil (seperti ubat) mengikat pada sasaran protein.

Bagaimana Boltz-2 berbeza daripada pendahulunya seperti AlphaFold-3 atau Boltz-1?

Boltz-2 melangkaui ramalan struktur protein untuk menangani pelbagai sistem yang lebih luas, termasuk interaksi protein-ligan, asid nukleik (DNA/RNA), dan interaksi molekul kecil. Ia juga menggabungkan teknik latihan dan inferens yang sofistikated (seperti Boltz-steering) untuk mencapai ketepatan hampir setara standard emas dalam ramalan kelekatan ikatan sambil mengekalkan kecekapan pengkomputeran yang tinggi.

Adakah Boltz-2 benar-benar sumber terbuka?

Ya. Boltz-2 sepenuhnya sumber terbuka, termasuk berat model, kod inferens, dan kod latihan, semuanya dikeluarkan di bawah lesen terbuka yang membenarkan penggunaan secara bebas.

Apakah "Pertalian Mengikat " dan mengapa ramalannya penting?

Afiniti pengikatan merujuk kepada kekuatan interaksi molekul antara calon ubat (molekul kecil) dan sasaran biologi (protein) yang berkaitan. Meramalkan ini dengan tepat adalah faktor penting dalam menentukan keberkesanan terapeutik ubat dan membimbing pengoptimuman utama dalam penemuan ubat.

Apakah ketepatan FEP, dan bagaimana Boltz-2 dibandingkan dengannya?

FEP (Free-Energy Perturbation) adalah kelas kaedah simulasi atomistik yang dianggap sebagai "standard emas" untuk mengira daya ikatan kerana ketepatannya yang tinggi. FEP memerlukan banyak pengiraan dan lambat. Boltz-2 mendekati ketepatan kaedah FEP tetapi jauh lebih cekap dari segi pengiraan, menjadikannya praktikal untuk saringan maya berskala besar.

Apakah maksud 'Boltz-steering'?

Boltz-steering adalah teknik semasa waktu inferens yang diintegrasikan ke dalam Boltz-2 (dan Boltz-1x) yang menggabungkan potensi berasaskan fizik (medan daya empirikal). Teknik ini membantu meningkatkan kesahan fizik bagi struktur dan interaksi yang diramalkan tanpa mengorbankan ketepatan.

Apakah keperluan perkakasan untuk menjalankan Boltz-2?

Boltz-2 direka untuk dijalankan pada GPU bagi prestasi yang optimum. Walaupun menjalankan inferens pada CPU adalah mungkin menggunakan pilihan --accelerator, ia adalah jauh lebih perlahan.

Di manakah saya boleh menemui kod sumber dan dokumentasi?

Repositori ini tersedia di GitHub. Rujuk dokumentasi dalam repositori untuk pilihan baris arahan terperinci dan arahan penggunaan.

Pemikiran Akhir

Kami teruja mengenai bidang penemuan ubat. Boltz-2, keluaran sumber terbuka oleh penyelidik MIT, membolehkan sesiapa sahaja bereksperimen dengan simulasi biomolekul. Dengan mencapai ketepatan Perturbasi Tenaga Bebas (FEP) yang hampir setara dengan standard emas dalam ramalan kelekatan - satu halangan kritikal dalam pembangunan ubat, ingat, sambil menawarkan kecekapan pengiraan, Boltz-2 sedang mendorong had kemungkinan.

Rujukan dan Sumber Tambahan

Glosari istilah | AlphaFold

Boltz-2: Menuju Ramalan Keakraban Pengikatan yang Tepat dan Efisien

Boltz-2: Menuju Ramalan Keakraban Pengikatan yang Tepat dan Efisien

Gangguan Tenaga Percuma | Rowan

Kaedah Tenaga Bebas Alkimia Moden untuk Penemuan Ubat Dijelaskan

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Terima kasih kerana belajar bersama Komuniti Linux-Console.net.